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水生所揭示精氨酸甲基化轉移酶Prmt7精準調控抗病毒先天免疫的分子機制

2021-06-25 水生生物研究所
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  脊椎動物的免疫系統主要分為先天免疫系統和適應性免疫系統。先天免疫又被稱為天然免疫或固有免疫,它不僅是一個在進化上非常保守的防御系統,從無脊椎動物到脊椎動物都廣泛存在,而且是機體抵御病原微生物入侵的第一道防線。先天免疫系統的有效激活和調控對于機體抵抗病原微生物的侵襲具有重要意義。先天免疫反應的過度激活,會導致自身炎癥反應和自身免疫病的發生,對機體造成嚴重損害,因此,先天免疫反應的精準調控對于機體不可或缺。然而,學界對機體先天免疫系統的精準調控過程和分子機制仍知之甚少,如機體如何區分感染和非感染狀態?機體又如何及時、準確啟動或關閉抗感染先天免疫反應?等。

  近期,中國科學院水生生物研究所研究員肖武漢團隊揭示了蛋白質精氨酸甲基轉移酶Prmt7精準調控抗病毒先天免疫反應的分子機制。

  目前,魚類病毒病仍是我國水產養殖業發展的重要威脅之一。培育抗病魚類新品種是我國水產養殖業持續健康發展的重要保障。研究人員為了獲得培育抗病魚類新品種的候選靶標分子,通過多組學技術,篩選了魚類應對病毒感染的相關基因。在其中,研究人員發現prmt7可能在調控魚類抗病毒天然免疫信號通路中發揮重要作用。隨后,利用魚類細胞系和斑馬魚模型,系統闡釋了prmt7具有負調控魚類抗病毒天然免疫的功能。prmt7缺失的斑馬魚與野生型斑馬魚相比,其體內病毒復制大大減弱,并顯現出更強的抗鯉皰疹病毒(SVCV)和草魚出血病病毒(GCRV)感染的能力(Zhu et al., FASEB Journal, 2020)。然而,其發育、生長和繁殖與野生型斑馬魚類似。該結果表明,prmt7可能是培育抗病魚類新品種的一個重要候選靶標。

  為了深入闡明prmt7負調控抗病毒先天免疫反應的分子機制,研究人員開展了進一步的系統探究。研究發現,PRMT7在非感染狀態下,形成多聚體,與線粒體上的抗病毒接頭蛋白MAVS緊密結合,催化MAVS 第52位精氨酸殘基的單甲基化。該甲基化修飾抑制了MAVS與胞質病毒RNA受體RIG-I的結合以及MAVS多聚體的形成,從而有效阻止了RLR通路在非感染狀態下的激活。而在RNA病毒感染后,PRMT7與MAVS的結合減弱,并且在病毒的刺激下,PRMT7第32位精氨酸發生自身甲基化;該自身甲基化修飾削弱了PRMT7多聚化的形成,降低了其催化MAVS甲基化的能力,進而有效抑制了其對MAVS的負調控功能。此外,MAVS還通過招募SMURF1催化PRMT7發生K48泛素連接的多聚泛素化,導致PRMT7通過蛋白酶體途徑降解。這些變化導致MAVS和RIG-I的結合增強、MAVS多聚化的形成,并最終激活機體抗病毒先天免疫反應。該研究不僅發現了PRMT7對MAVS介導的抗病毒先天免疫反應的負調控作用,而且還闡明了PRMT7精準控制MAVS活性的機制。

  該研究系統詮釋了機體通過PRMT7的精準調控作用,一方面,在非感染狀態時,有效控制先天免疫反應,避免其過度激活;另一方面,在病原體入侵后,及時激活抗病毒先天免疫反應,達到有效防御病毒入侵的目的。相關研究成果以Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity為題,在線發表在Molecular Cell上。研究工作獲得中科院戰略性先導科技專項(A類)、國家自然科學基金創新群體項目、國家自然科學基金重點項目和重點研發計劃“藍色糧倉”項目的資助。

  論文鏈接

PRMT7調控抗病毒天然免疫模式圖

打印 責任編輯:張芳丹

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