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國家納米中心等在mRNA腫瘤免疫臨床前研究中取得進展

2021-06-25 國家納米科學中心
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  中國科學院國家納米科學中心、中國醫學科學院、美國哈佛醫學院合作在mRNA藥物與腫瘤免疫治療研究中取得進展。相關研究成果以Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNA nanoparticles enhances antitumor immunity in preclinical models為題,發表在Science Translational Medicine上,并選為當期封面文章。 

  惡性腫瘤是目前全球生命健康領域面臨的挑戰之一。傳統的治療方法如手術治療、化療、放療、靶向治療等均存在較大的限制或弊端。免疫治療可以通過激活免疫系統,抑制免疫負調控因子,增強免疫細胞實現對腫瘤的識別和殺傷,從而有效清除腫瘤。靶向免疫檢查點是腫瘤免疫治療的有效策略之一,單抗藥物PD-1/PD-L1、CTLA-4等已經在多種腫瘤包括黑色素瘤、肺癌、結直腸癌等實體瘤中取得顯著的臨床療效。然而,這些療法的患者應答率并不理想,而有限的響應患者群體在治療一段時間后出現適應性或獲得性耐藥現象。因此,腫瘤免疫治療面臨的挑戰是如何提高免疫檢查點抑制劑的患者應答率,降低耐藥性,推動免疫檢查點療法在不同腫瘤中應用,使更多腫瘤患者受益。

  為此,科研人員從調控腫瘤免疫微環境出發,通過系統分析腫瘤突變基因,發現PTEN與腫瘤發生發展密切相關。最近的臨床研究表明,PTEN與T細胞的實體瘤浸潤和免疫檢查點療法應答性緊密相關。PTEN的缺失導致腫瘤免疫抑制性細胞的富集,形成腫瘤免疫抑制性微環境。結合mRNA和納米技術,研究構建了負載編碼PTEN蛋白的mRNA納米藥物。該納米藥物可以將外源PTEN mRNA遞送至腫瘤部位并成功恢復PTEN的抑癌功能,誘導腫瘤細胞免疫原性死亡。該mRNA納米藥物在不同的腫瘤模型(黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位腫瘤及轉基因小鼠模型)中均表現出優異的治療效果和較好的安全性,PTEN mRNA納米藥物成功修復腫瘤缺失或突變的PTEN蛋白功能并實現逆轉腫瘤免疫抑制微環境,提高腫瘤細胞對PD-1單抗響應,最終展現出提高的抗腫瘤免疫治療效果。

  該研究由中美多方研究機構共同完成,結合了中方課題組在載體材料(Nat. Commun. 2018, 9, 1802;Nano Lett. 2019, 19, 2968-2978)和腫瘤免疫調控治療(Biomaterials 2016, 112, 153-163;ACS Nano 2019, 137, 7568-7577),以及美方課題組在mRNA設計和遞送(Sci Transl. Med. 2019, 11, eaaw1565;Nat. Biomed. Eng. 2018, 2, 850-864; Theranostics 2020, 10, 281)的前期工作,雙方共同發展出新型mRNA藥物和腫瘤免疫治療連用策略。相關研究成果為腫瘤抑癌基因缺失導致的治療效果不佳以及免疫檢查點療法耐受提供了新思路,臨床前研究表明該mRNA抗腫瘤藥物有望實現臨床轉化。 

  論文鏈接

新型PTEN mRNA納米藥物與免疫檢查點抑制劑聯合療法臨床前研究

打印 責任編輯:閻芳

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